Wprowadzenie

Komórki skóry

Skóra to zewnętrzna warstwa ciała, która obejmuje również paznokcie, włosy oraz gruczoły i nerwy na skórze. Cała warstwa działa jak fizyczna bariera - chroniąc ciało przed bakteriami, infekcjami, urazami i światłem słonecznym.

Skóra zawiera 20 typów komórek, które przyczyniają się do jej funkcjonowania i stratyfikacji. Naskórek jest najbardziej zewnętrzną warstwą skóry i składa się z 5 podwarstw: stratum basale, spinosum, granulosum, lucidum i corneum. Komórki macierzyste keratynocytów w warstwie podstawnej ulegają samoodnowie i różnicują się w górę, tworząc górną warstwę rogową, w której martwe komórki są stale usuwane.

Błona podstawna oddziela naskórek od leżącej pod nim skóry właściwej. Skóra właściwa jest zaopatrywana przez sieć naczyń krwionośnych, zakończeń nerwowych i jest domem dla przydatków, takich jak gruczoły łojowe, gruczoły potowe, nerwy czuciowe i mieszki włosowe. Fibroblasty są głównym typem komórek w skórze właściwej i są odpowiedzialne za produkcję składników macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), które zapewniają integralność strukturalną, elastyczność i sprężystość skóry.

Starzenie się skóry

Starzenie się skóry charakteryzuje się wolniejszą regeneracją i ostateczną utratą struktury i funkcjonalności skóry. Starzenie się skóry wiąże się z upośledzoną rolą ochronną, w szczególności upośledzonym gojeniem się ran i funkcją bariery.

Zwiększony stan zapalny, zaburzenia homeostazy wodnej i termicznej prowadzą do zmniejszenia elastyczności, nawodnienia, zmian strukturalnych i podatności na różne zaburzenia skórne.

Starzenie się skóry można przypisać związanym z wiekiem czynnikom wewnętrznym (chronostarzenie) i przyczynom zewnętrznym. Wewnętrzne starzenie objawia się zmniejszoną zdolnością proliferacyjną komórek macierzystych naskórka (keratynocytów) i objawia się drobnymi zmarszczkami, suchą skórą, zmienioną pigmentacją i utratą elastyczności. Czynniki zewnętrzne, w tym przewlekła ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (fotostarzenie) lub stres oksydacyjny spowodowany zanieczyszczeniem środowiska, prowadzą do zmniejszenia syntezy kolagenu i dezorganizacji ECM skóry. Skóra staje się szorstka i sucha, z głębokimi zmarszczkami, widocznymi naczyniami krwionośnymi i plamami pigmentacyjnymi.

Starzenie się i starzenie się komórek

Aby wytrzymać te procesy, skóra nieustannie pozbywa się komórek powierzchniowych, a następnie zastępuje je młodszymi komórkami generowanymi w warstwie podstawnej skóry właściwej. W miarę dojrzewania przemieszczają się one przez naskórek w kierunku powierzchni skóry, gdzie tracą jądra i stają się nieaktywne i martwe. Pogrubiona warstwa takich martwych komórek jest z czasem złuszczana. Fizjologiczna rotacja komórek sprawia, że skóra staje się jędrniejsza i szybciej pozbywa się drobnych linii i zmarszczek.

Wraz z procesem starzenia, zdolność ludzkiego organizmu do usuwania zmian patologicznych ulega znacznemu zmniejszeniu. Starzejąca się skóra często zawiera komórki, które weszły w stan zwany senescencją (śpiące komórki), w którym przestają się dzielić i stają się odporne na szlaki śmierci. Komórki starzejące się mogą zmieniać komunikację między warstwami skóry i zaburzać jej homeostazę. Nagromadzenie dysfunkcyjnych, starzejących się komórek ma szkodliwy wpływ na starzejące się tkanki ze względu na ich zmniejszoną zdolność do przyczyniania się do naprawy i regeneracji tkanek.

W warunkach fizjologicznych starzejące się komórki mogą być usuwane przez układ odpornościowy, jednak wraz z wiekiem starzejące się komórki gromadzą się w tkankach, ponieważ starzejący się układ odpornościowy nie jest w stanie ich usunąć. Komórki te wydzielają zbiór czynników, które mają właściwości zapalne, degradujące białka i inne biologicznie aktywne właściwości, i mogą trwale upośledzać funkcjonowanie tkanek. Wykazano, że długotrwała akumulacja komórek starzejących się może odgrywać rolę w patofizjologii starzenia się i chorób związanych z wiekiem. Wykazano, że eliminacja komórek starzejących się opóźnia zaburzenia związane z wiekiem.

Spośród różnych starzejących się komórek skóry, fibroblasty wydają się gromadzić z wiekiem w ludzkiej skórze i zagrażać jej funkcji i integralności. Fibroblasty skórne są głównym typem komórek w skórze właściwej. Produkują one integralne składniki macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), takie jak kolagen.

Podczas procesu starzenia się skóry ECM ulega dramatycznym zmianom strukturalnym i degradacji, powodując ścieńczenie skóry i utratę elastyczności, co ostatecznie powoduje powstawanie zmarszczek.

W normalnie funkcjonującej skórze fibroblasty są w dużej mierze rekrutowane podczas zranienia skóry i aktywnie przyczyniają się do jej naprawy i regeneracji. Odgrywają one ważną rolę, będąc "pośrednikiem" między stymulacją a wynikiem. Stymulacja pochodzi z mikrourazów różnego pochodzenia (elektrycznych, chemicznych, mechanicznych, radiacyjnych, termicznych itp.) i prowadzi do zwiększenia aktywności fibroblastów w mechanizmie gojenia się ran. W wyniku tej zwiększonej aktywności dochodzi do zwiększonej syntezy kolagenu, elastyny i składników macierzy zewnątrzkomórkowej, struktury szkieletowej zapewniającej jędrność i elastyczność skóry.

Starzenie się komórek i upośledzone gojenie się ran skóry

Pojawiająca się hipoteza postuluje, że starzenie się fibroblastów jest głównym czynnikiem napędzającym proces starzenia się skóry, ponieważ uwalnianie SASP wzrasta, a proliferacja komórek zostaje nieodwracalnie zatrzymana [Wlascheck 2021].

Mechanizm gojenia się ran w skórze (Xu 2021)

Podczas procesu gojenia się ran skóry, fibroblasty, komórki nabłonkowe i komórki śródbłonka są aktywnie zaangażowane w produkcję macierzy pozakomórkowej (ECM) [14], ponowną epitelializację [3,15] i angiogenezę

W normalnej tkance ludzkiej fibroblasty przyczyniają się do homeostazy tkanek poprzez regulację obrotu macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Gdy tkanka jest uszkodzona, fibroblasty namnażają się, a czynniki wzrostu wzrastają.

Wpływ ciężkich warunków na skórę (napromieniowanie, niskie temperatury atmosferyczne) nie powoduje śmierci komórek skóry, ale indukuje szybkie i trwałe zatrzymanie cyklu komórkowego w fibroblastach skóry i może doprowadzić do ich starzenia się [Bourdens 2019].

Elektryczna aktywacja skóry (ESA)

Technologia ESA wykorzystuje prąd stały (DC), który jest aplikowany na skórę podczas zabiegu. Prąd stały to jednokierunkowy przepływ ładunku elektrycznego w stałym kierunku, co odróżnia go od prądu zmiennego (AC).

Celem leczenia ESA jest odmłodzenie starzejącej się skóry poprzez aktywację naturalnych mechanizmów gojenia tkanek i ponowną aktywację starzejących się fibroblastów skórnych.

Stymulacja elektryczna i gojenie się ran

Stymulacja elektryczna (ES) jest od dawna stosowana jako skuteczne podejście do modulowania zachowań komórkowych w warunkach zmniejszonej proliferacji starzejącej się skóry. Stymulacja elektryczna ma oczywisty wpływ na regulację i promowanie gojenia się uszkodzeń skóry związanych z wiekiem.

Ponieważ cierpi ona z powodu różnych wewnętrznych i zewnętrznych czynników uszkadzających, naturalny mechanizm gojenia się ran pogarsza się wraz z wiekiem. Uważa się, że zewnętrzny prąd elektryczny przyłożony do skóry naśladuje naturalną bioelektryczność organizmu oraz ponownie uruchamia i stymuluje endogenne pola elektryczne, a tym samym promuje gojenie się ran. Ustalono, że tempo gojenia jest ściśle skorelowane z prądem elektrycznym generowanym w miejscu zranienia. Badania wykazały, że ES promuje wzrost fibroblastów skóry, zwiększa migrację komórek w kierunku uszkodzonego obszaru i zwiększa produkcję różnych czynników wzrostu (FGF-1 i FGF-2). [W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że ES zwiększa aktywność komórkową, taką jak synteza kolagenu i ATP, zwiększa perfuzję tkanek, zmniejsza obrzęk i promuje angiogenezę. [Co więcej, przedkliniczne eksperymenty naukowe wykazały, że zmodyfikowane zachowania komórkowe utrzymywały się do 3 dni po początkowej stymulacji elektrycznej.

Stymulacja elektryczna i starzenie się komórek

Eliminacja komórek starzenia i ich toksyn SASP zapobiega związanemu z wiekiem pogorszeniu stanu zdrowia skóry. Chociaż złuszczanie, peeling, ścieranie lub inne metody fizyczne są stosowane do usuwania starzejących się komórek z powierzchni skóry, nie można ich zastosować do komórek w skórze właściwej. Te "uśpione" komórki nagromadzone wraz ze starzeniem się można ponownie aktywować, stosując stały prąd elektryczny. W badaniu Li [2021] wykazano, że pole elektryczne odwraca starzenie się komórek macierzystych i wpływa na proliferację i regenerację komórek.

Notatki do domu

Starzejąca się skóra stopniowo traci swoją funkcjonalność i wsparcie strukturalne z powodu czynników wewnętrznych i zewnętrznych
Związany z wiekiem spadek ECM przyczynia się do obecności komórek skóry bez aktywności i generowania toksycznych materiałów (komórki śpiące lub komórki starzejące się).
Pojawiająca się hipoteza postuluje, że starzenie się fibroblastów jest głównym czynnikiem napędzającym proces starzenia się skóry, ponieważ uwalnianie SASP wzrasta, a proliferacja komórek zostaje nieodwracalnie zatrzymana [Wlascheck 2021].
Fibroblasty są głównym typem komórek tworzących warstwę skóry właściwej. Produkują one integralne składniki macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), takie jak kolagen [5].
Podczas procesu starzenia się skóry, ECM ulega dramatycznym zmianom strukturalnym i degradacji, co skutkuje starzeniem się fenotypów ścieńczenia skóry i utraty elastyczności, które ostatecznie powodują powstawanie zmarszczek [6].
Trwałe starzenie się lub starzenie się skóry może być indukowane w niereplikujących się (starzejących się) fibroblastach zarówno przez wewnętrzne, jak i zewnętrzne czynniki stresogenne
Stymulacja elektryczna zwiększa migrację i biosyntezę fibroblastów skóry i zapewnia potencjalne mechanizmy, dzięki którym pole elektryczne może być wykorzystywane do poprawy gojenia się i naprawy tkanek [Chao 2007].
Pole elektryczne wydaje się odgrywać ważną rolę w kontrolowaniu aktywności fibroblastów w procesie gojenia się ran.
Stymulacja elektryczna ma korzystny wpływ na gojenie się ran.
Rouabha i wsp. [2013] wykazali, że ekspozycja na stymulację elektryczną promuje wzrost fibroblastów skóry i zwiększa wydzielanie czynników wzrostu, kieruje migracją fibroblastów i zwiększa szybkość migracji, promując w ten sposób gojenie się ran.
Badania wykazały, że zastosowane EF stymulują proliferację i różnicowanie komórek, a także syntezę czynników wzrostu i białek macierzy
Migracja komórek odgrywa ważną rolę w gojeniu się ran.

Ilustracje

Starzenie się komórek. Długość życia organizmu jest kontrolowana przez wewnętrzne i zewnętrzne czynniki indukujące starzenie się, a tym samym zatrzymanie proliferacji. W tekście wymieniono czynniki molekularne i fizjologiczne, które mogą prowadzić do: zaniku telomerów, aneuploidii, odpowiedzi DDR, modulacji epigenetycznych i dysfunkcji mitochondriów; są to przyczyny starzenia objawiające się albo utratą proliferacji komórkowej i pojawieniem się fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem (SASP) w dzielących się komórkach, albo po prostu SASP w komórkach nie dzielących się. [Bhatia-Ney 2016 Starzenie się komórek jako związek przyczynowy starzenia się].

**Uszkodzenie prowadzi do związku przyczynowego prowadzącego do skutków.**

Rysunek 06. **Uszkodzenie prowadzi do związku przyczynowego prowadzącego do skutków.**
U różnych gatunków przyczyny starzenia się komórek mogą być podobne, ale mieć różną skalę. Na przykład u myszy **(A)** uszkodzenie DNA/aktywacja supresora nowotworu może być głównym czynnikiem, podczas gdy u ludzi **(B)** erozja telomerów może mieć większy wpływ, ponieważ ludzie mają znacznie krótsze telomery niż myszy. U obu gatunków narosłe i nienaprawione uszkodzenia genomu komórkowego, epigenomu i organelli (przyczyny) ostatecznie objawiają się w widocznym fenotypie, widocznym jako starzejące się cechy organizmu, takie jak dysfunkcja narządów, utrata integralności strukturalnej oraz zmiany fizjologiczne i anatomiczne (skutek). Łącznikiem między przyczyną a skutkiem, *węzłem przyczynowym*, jest starzenie się komórek. Ponadto wykazano, że u myszy samo blokowanie podziału komórek, przy braku jakichkolwiek uszkodzeń molekularnych, może wywołać przedwczesne starzenie się podobne do Progerii. [Bhaty-Ddey 2016].

Referencje

1. Chao PH, Lu HH, Hung CT, Nicoll SB, Bulinski JC. Effects of applied DC electric field on ligament fibroblast migration and wound healing. Connect Tissue Res. 2007;48(4):188-197.

2. Jennings J, Chen D, Feldman D. Odpowiedź transkrypcyjna fibroblastów skóry w polach elektrycznych prądu stałego. Bioelectromagnetics. 2008;29(5):394-405.

3. Galan, Edgar & Bayat, Ardeshir. (2018). Efekty stymulacji elektrycznej prądem zmiennym w ludzkich fibroblastach skóry. MACE PGR Conference University of Manchester, Wielka Brytania, 26 marca 2018 r.

4. Lee YI, Choi S, Roh WS, Lee JH, Kim TG. Starzenie się komórek i stany zapalne w mikrośrodowisku skóry. Int J Mol Sci. 2021;22(8):3849.

5. Campisi J. Rola starzenia komórkowego w starzeniu się skóry. J Investig Dermatol Symp Proc. 1998;3(1):1-5.

6. Bhatia-Ney 2016 Senescencja komórkowa jako związek przyczynowy starzenia się

7. Ho CY, Dreesen O. Oblicza starzenia komórkowego w starzeniu się skóry. Mech Ageing Dev.021;198:111525.

8. Bourdens M, Jeanson Y, Taurand M, Juin N, Carrière A, Clément F, Casteilla L, Bulteau AL, Planat-Bénard V. Krótka ekspozycja na zimną plazmę atmosferyczną indukuje starzenie się fibroblastów ludzkiej skóry i komórek zrębu mezenchymalnego tkanki tłuszczowej. Sci Rep. 2019 Jun 17; 9 (1): 8671.

9. McCart EA, Thangapazham RL, Lombardini ED, Mog SR, Panganiban RAM, Dickson KM, Mansur RA, Nagy V, Kim SY, Selwyn R, Landauer MR, Darling TN, Day RM. Przyspieszone starzenie się skóry w mysim modelu urazu wielonarządowego wywołanego promieniowaniem. J Radiat Res. 2017 Sep 1;58(5):636-646.

10. Li G, Zhu Q, Wang B, et al. Rejuvenation of Senescent Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells by Pulsed Triboelectric Stimulation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(18):e2100964.

11. Galan, Edgar & Bayat, Ardeshir. (2018). Efekty stymulacji elektrycznej prądem zmiennym w ludzkich fibroblastach skóry. MACE PGR Conference University of Manchester, Wielka Brytania, 26 marca 2018 r.

12. Ho CY, Dreesen O. Oblicza starzenia komórkowego w starzeniu się skóry. Mech Ageing Dev. 2021;198:111525.

13. Wlaschek, M.; Maity, P.; Makrantonaki, E.; Scharffetter-Kochanek, K. Connective tissue and fibroblast senescence in skin aging. J. Investig. Dermatol. 2021, 141, 985-992.

14. Chao PH, Lu HH, Hung CT, Nicoll SB, Bulinski JC. Effects of applied DC electric field on ligament fibroblast migration and wound healing. Connect Tissue Res. 2007;48(4):188-197.

15.

16. Jennings J, Chen D, Feldman D. Odpowiedź transkrypcyjna fibroblastów skóry w polach elektrycznych prądu stałego. Bioelectromagnetics. 2008;29(5):394-405.

17. Rouabhia M, Park H, Meng S, Derbali H, Zhang Z. Stymulacja elektryczna promuje gojenie się ran poprzez zwiększenie aktywności fibroblastów skóry i promowanie transdyferencjacji miofibroblastów. PLoS One. 2013;8(8):e71660.